Voor de beste ervaring schakelt u JavaScript in en gebruikt u een moderne browser!
Je gebruikt een niet-ondersteunde browser. Deze site kan er anders uitzien dan je verwacht.

PFAS-vrije synthese van fluorhoudende farmaceutische en agrochemische verbindingen

29 augustus 2024

Chemici van de Universiteit van Amsterdam hebben een synthesemethode ontwikkeld om een reeks moleculen te voorzien van een trifluormethylgroep gekoppeld aan een zwavel-, stikstof- of zuurstofatoom. De methode vermijdt het gebruik van PFAS-reagentia en biedt zo een milieuvriendelijke syntheseroute voor een belangrijke groep farmaceutische en agrochemische verbindingen. De resultaten zijn deze week gepubliceerd in Science.

De eenvoudige en effectieve methode werd ontwikkeld bij de onderzoeksgroep Flow Chemistry van het Van 't Hoff Institute for Molecular Sciences onder leiding van Prof. Timothy Noël. De Amsterdammers werkten samen met collega’s in Italië, Spanje en het VK, zowel uit de academische wereld als uit de industrie. Dankzij flowchemie, waarbij reacties plaatsvinden in gesloten systemen van kleine buisjes, is de synthesemethode veilig en goed beheersbaar. Flowchemie resulteert ook in grotere veelzijdigheid en flexibiliteit vergeleken met de gebruikelijke synthese in traditioneel chemisch glaswerk.

Milieuvriendelijker

Veel farmaceutische verbindingen (zoals antidepressiva) en agrochemische verbindingen (zoals pesticiden) hebben baat bij de aanwezigheid van een trifluormethylgroep (-CF3). Deze verhoogt onder andere de metabolische stabiliteit, waardoor de werkzaamheid toeneemt en de vereiste dosis of concentratie kleiner wordt.

Om de fluoratomen in deze moleculen te introduceren, zijn voor hun synthese vaak op maat gemaakte fluorreagentia nodig. Veel van deze reagentia behoren tot de familie van PFAS-verbindingen en zullen dus te maken krijgen met toekomstige wetgeving. Het syntheseprotocol dat nu in de Science paper wordt gepresenteerd, biedt een zinvol alternatief omdat er alleen cesiumfluoridezout nodig is als fluorbron. Het feit dat zo’n PFAS-vrije methode een milieuvriendelijkere optie biedt voor de synthese van farmaceutische verbindingen motiveerde wetenschappers van AstraZeneca om deel te nemen aan het onderzoek.

Typische voorbeelden van actieve farmaceutische ingrediënten die heteroatoom-CF3 fragmenten bevatten. Hoewel zulke verbindingen zelf formeel ook tot de familie van de polyfluoralkylverbindingen (PFAS) behoren, kennen ze nauwelijks problemen die kenmerkend zijn voor PFAS, zoals (niet-)afbreekbaarheid en persistentie in het milieu. Afbeelding: HIMS / Science.

Een bijzondere eigenschap van het nieuwe syntheseprotocol is dat de CF3-groep aan het molecuul wordt gekoppeld via een zwavel (S), stikstof (N) of zuurstof (O) atoom. Dit resulteert in speciale eigenschappen van de resulterende medicijnmoleculen en agrochemicaliën, bijvoorbeeld voor wat betreft zuur-base eigenschappen en oxidatiebestendigheid.

Geïntegreerd flowsysteem

Het Science artikel beschrijft een veelzijdige flowmodule om reactieve N-, S- en O-CF3 anionen te genereren. Deze worden gemaakt in een gepakt bed flowreactor met het cesiumfluoridezout. Geschikte (S-, O- of N- houdende) voorlopermoleculen worden door deze reactor geleid.

Laboratoriumopstelling van de flowmodule voor het genereren van reactieve N-, S- en O-CF3 anionen. 1: Oplossing met precursormoleculen. 2: Gepakt bed reactor die het cesium fluoride zout bevat. 3: Met stikstof gevulde ballon die drukopbouw voorkomt. 4: Opvangflesje uitgerust met roerstaafje. Afbeelding: HIMS / Science.

Daar raken ze met hoge efficiëntie gefluorineerd, zowel vanwege het grote oppervlak van de zoutdeeltjes in het reactorbed, als door de verbeterde menging van de synthetische tussenproducten. Belangrijk is ook dat deze aanpak inherent veilig is aangezien alle gevormde tussenproducten het flowsysteem niet verlaten.

Daarnaast beschrijven de onderzoekers in Science hoe ze de module voor de aniongeneratie integreren met een downstream reactiemodule. Daar reageren de N-, S- of O-CF3 anionen met geschikte substraten om de gewenste farmaceutische en agrochemische actieve ingrediënten te verkrijgen.

Toepassing in academische en industriële context

Tezamen bieden de module voor het genereren van de anionen en de daaropvolgende synthesereactor een optimaal platform om een scala aan moleculen te voorzien van N-, S- en O-CF3 groepen. Deze innovatieve aanpak biedt perspectief op nieuwe medicijnen en agrochemicaliën met verbeterde eigenschappen; tegelijkertijd verbetert het de veiligheid en duurzaamheid van het syntheseproces. In hun Science publicatie presenteren de onderzoekers een uitgebreid overzicht van mogelijke combinaties van de verschillende anionen met allerlei uitgangsmoleculen. Daaronder bevinden zich vele gefluoreerde producten met potentie voor farmaceutische en agrochemische toepassing. In veel gevallen kon het onderzoeksteam goede syntheserendementen laten zien. Daarnaast bieden de operationele parameters (zoals bijvoorbeeld de duur van de synthese) goede vooruitzichten op daadwerkelijke implementatie in zowel een academische als industriële context.

Details van de publicatie

Mauro Spennacchio, Miguel Bernús, Jelena Stanić, Daniele Mazzarella, Marco Colella, James J.  Douglas, Omar Boutureira, Timothy Noël: A unified flow strategy for the preparation and use of trifluoromethyl-heteroatom anions. Science, 385, 6712, p991-996 DOI: 10.1126/science.adq2954

Zie ook