Cellen zijn de fundamentele bouwstenen van het leven. Celbiologie, het vakgebied dat zich richt op het begrijpen van de structuur, functie en interacties van cellen, is dan ook essentieel voor vrijwel alle aspecten van de moderne biologie en geneeskunde. Celonderzoek helpt bijvoorbeeld bij het begrijpen en behandelen van ziektes zoals kanker en diabetes. Ook in de landbouw kan celbiologie een rol spelen, bijvoorbeeld om betere gewassen te kweken door ze genetisch te modificeren. 

Technologische vooruitgang heeft celonderzoek de afgelopen decennia drastisch veranderd. Geavanceerde microscopen maken het mogelijk om cellen en hun moleculaire processen op ongekend niveau in detail te bestuderen. Een uitdaging is hierbij echter dat zowel de cellen als hun onderdelen en alle stoffen erin transparant zijn. 'Om toch iets te kunnen zien in die cellen, maken wij speciale kleurstoffen.', vertelt Joachim Goedhart, universitair docent Moleculaire Cytologie aan het Swammerdam Instituut voor Levenswetenschappen (SILS) van de Universiteit van Amsterdam.  

Fluorescente kleurstoffen

Het bijzondere van de kleurstoffen die Goedhart en zijn collega's ontwikkelen is dat je ze niet als een soort verf toevoegt aan de cellen onder de microscoop. Zij ontwerpen stukjes DNA-code die ze in de cellen brengen, waarna de cellen via dat DNA zelf de gewenste kleurstoffen produceren. Deze kleurstoffen zijn bovendien fluorescent: onder speciale fluorescentie-microscopen stralen ze gekleurd licht uit.

Met dat gekleurde licht kunnen celbiologen onderdelen van cellen of stoffen in de cel als het ware labelen. Goedhart onderscheidt daarbij twee soorten labels. De “domme” labels maken alleen onderdelen van de cel zichtbaar. De “slimme” labels kunnen ook rapporteren wat er in de cel gebeurt en de aanwezigheid van specifieke moleculen aantonen.

Knutselen in het DNA 

Beide soorten labels worden enorm veel gebruikt, bijvoorbeeld voor het labelen van kankercellen, het volgen van virusinfecties in cellen, en het analyseren van neurale netwerken in de hersenen. De labels werken echter niet voor elk celtype even goed, en ze stralen over de tijd steeds minder licht uit.  

Daarom richt de onderzoeksgroep Moleculaire Cytologie zich op het optimaliseren van de labels. Dit doen ze door te knutselen aan de DNA-code van de labels, en heel veel varianten te maken. Uiteindelijk kiezen ze het beste label eruit voor specifieke toepassingen. Hierbij gebruiken ze hun eigen geavanceerde microscopen van het van Leeuwenhoek Centre for Advanced Microscopy (LCAM)-FNWI. 

Bij de optimalisatie van de labels selecteren de onderzoekers op verschillende eigenschappen. Goedhart: ‘Bij de domme labels wil je vooral dat de kleurstoffen heel helder zijn. We willen ook dat ze stabiel licht blijven uitzenden, omdat we ze langdurig volgen.’ Daarnaast mogen de labels geen schade toebrengen aan de cel. Slimme labels moeten daarnaast ook goed kunnen rapporteren over een specifiek celproces. 

Hele nauwkeurige sensoren 

Een voorbeeld van een slim label is een calciumlabel, waarmee onderzoekers de calciumconcentratie in een cel kunnen meten. De lichtintensiteit van het label is hierbij afhankelijk van de calciumconcentratie in de cel. Het veranderen van die intensiteit moet voor wetenschappers dus goed meetbaar zijn. Een probleem met deze metingen is dat het lastig is om de exacte calciumconcentratie te meten, vooral omdat de lichtintensiteit afhankelijk is van externe factoren, zoals de microscoopinstellingen.

Voor toepassingen in celbiologie is het erg belangrijk om de exacte concentratie te weten. De onderzoeksgroep van Goedhart heeft daarom een nieuwe label ontwikkeld. De wetenschappers kunnen hiermee de calciumconcentratie meten aan de hand van de levensduur van de label. Goedhart: ‘Dit nieuwe label is in principe een absolute maat. Dit betekent dat een meting op verschillende apparaten exact hetzelfde is. Wij denken dat dit een fantastische nieuwe meetmethode is.’

Cellen aansturen

Goedhart is ook erg enthousiast over zijn werk met lichtgevoelige eiwitten in cellen. Deze eiwitten zijn oorspronkelijk afkomstig uit planten en kunnen onder invloed van licht aan elkaar plakken. Met deze eiwitten kunnen bepaalde celprocessen heel nauwkeurig met licht worden aangestuurd. Neurologen gebruiken deze technologie om neuronen makkelijk te activeren of deactiveren.

De onderzoeksgroep van Goedhart heeft deze lichtgevoelige eiwitten geoptimaliseerd voor onderzoek naar vaatwanden, in samenwerking met professor Jaap van Buul van het Amsterdam UMC. Goedhart: ‘Bepaalde cellen in je bloedvaten vormen een barrière zodat je bloed niet je lichaam ingaat. We hebben deze technologie kunnen gebruiken om de cellen beter op elkaar aan te laten sluiten, zodat ze een betere barrière vormen. Zo kun je dus met licht de vorm en het gedrag van die cellen aansturen. Dat dat mogelijk is, is echt geweldig.’